En savoir plus sur les leucodystrophies

Définition

Il s'agit d'un mot d'origine grecque formé de « leukos »(blanc), « dys »(trouble) et « trophê »(nourriture).

Le terme leucodystrophie se rapporte à un groupe de maladies d'origine génétique affectant la myéline du système nerveux central.

La myéline est une substance blanche du cerveau et de la moelle épinière qui enveloppe les fibres nerveuses à la manière de l'isolant sur un câble électrique : c'est cette substance qui permet la bonne conduction des messages nerveux.

Dans les leucodystrophies, cette myéline a de la difficulté à se former, à se maintenir ou parfois même , au contraire, elle se trouve en trop grande quantité. Le résultat est une mauvaise conduction de l'influx nerveux avec toutes les conséquences que cela peut avoir pour l'organisme. Les fonctions motrices (tremblements, raideurs, équilibre), les fonctions vitales (respiration, déglutition) ainsi que les sens (vue, ouïe, odorat, goût, toucher) peuvent être touchés à différents degrés au fur et à mesure de la progression de la maladie.

Elles peuvent survenir à n'importe quel âge et se manifestent différemment selon la localisation de la myéline affectée, l'évolution du stade de la maladie et la forme de leucodystrophie.

Mécanisme de cette maladie

Chaque anomalie génétique entraîne une modification de la gaine de myéline. Dans tous les cas, ces modifications perturbent la fonction de cette myéline. Les messages nerveux ne sont plus transmis normalement. Ainsi, à titre d'exemple, si c'est la région du cerveau qui traite les images qui est touchée, cela peut se traduire à la longue par une cécité partielle ou totale alors que l'organe de la vue (l'œil) est parfaitement intact. C'est donc la transmission de l'influx nerveux d'une région à l'autre de l'organisme qui est perturbée. De ce fait, toutes les fonctions motrices, sensorielles et intellectuelles peuvent être touchées à différents degrés.

Manifestations de la maladie

Les manifestations cliniques s'expriment différemment selon le type de leucodystrophie.

Mais, en général, les manifestations neurologiques surviennent à tout âge et sont généralement progressives :

• troubles de l'équilibre;

• tremblements (ataxie);

• troubles des fonctions motrices (marche, course);

• troubles des fonctions intellectuelles (compréhension, mémoire, comportement);

• troubles des fonctions sensorielles (vision, audition).

En l'absence de traitement, toutes ces manifestations s'aggravent plus ou moins rapidement : paralysie totale, cécité, surdité, incapacité à parler et à s'alimenter normalement. L'évolution des leucodystrophies est cependant très variable d'une forme à l'autre et d'un patient à l'autre. Généralement, plus la manifestation se fait en jeune âge, plus l'évolution est rapide.

Mode de transmission

Les leucodystrophies comportent deux modes de transmission qui dépendent de la forme de leucodystrophie. Le premier mode de transmission lié au sexe (par le chromosome X) où les garçons ont 50% des possibilités d'être malades et par le fait même, porteurs du chromosome défectueux. Les filles, quant à elles, ne peuvent être malades mais elles ont tout de même 50 % des possibilités d'être porteuses du chromosome défectueux. L'autre mode de transmission se nomme "autosomique récessif". Le terme récessif vient du fait que les deux parents doivent être des porteurs sains du même gène défectueux pour que la maladie puisse être transmise. De ce fait, elle n'est pas liée au chromosome X et touche tout aussi bien les garçons que les filles.

Transmission liée au sexe

Avec le schéma suivant, on observe que la fille à l'extrême gauche sera porteuse saine puisque le chromosome X sain compensera pour celui défectueux reçu de sa mère. Par contre, le garçon n'a aucun chromosome pour compenser le chromosome X défectueux. Il sera donc malade.

Parmi les leucodystrophies dont la transmission est liée au sexe, nous avons l'adrénoleucodystrophie, l'adrénomyéloneuropathie et la Maladie de pelizaeus-Merzbacher.

Transmission autosomique récessive

Dans ce mode de transmission, les deux parents se doivent d'être tous les deux des porteurs sains du même gène défectueux. Ils auront donc 50% des chances que leurs enfants soient des porteurs sains et donc susceptibles de transmettre le même gène défectueux à leurs enfants. Un enfant sur quatre sera porteur malade et un enfant sur quatre ne sera pas porteur du gène défectueux. Cette forme de transmission génétique concerne la leucodystrophie métachromique, la maladie de Krabbe, la maladie de Canavan, le syndrome CACH, la leucodystrophie avec macrocéphalie et cystes et le syndrome d'Aicardi-Gouttières.

Formes connues des leucodystrophies

Jusqu'à maintenant, il existe environ une quinzaine de formes de leucodystrophies dont les mécanismes sont plus ou moins connus. Actuellement, environ 30% des leucodystrophies diagnostiquées sont de forme indéterminée.

Formes	Constituant de la myéline affecté	Hérédité	Gène identifié	Diagnostic prénatal	Thérapie
Leucodystrophie métachromatique	Sulfatide	Récessive autosomique	Oui	Oui	Greffe de moelle osseuse (forme juvénile)
Maladie de Krabbe	Galacto-cérébroside	Récessive autosomique	Oui	Oui	Greffe de moelle osseuse (forme juvénile)
Adrénoleucodystrophie - Adrénomyéloneuropathie	Acides gras à très longues chaînes (AGTLC)		Oui	Oui	Greffe de moelle osseuse. Régime préventif ?
Maladie de Pelizaeus-Merzbacher	Protéolipide	Liée au sexe	Oui	Oui	Non
Maladie de Canavan	Acide N-acétyl aspartate	Récessive autosomique	Oui	Oui	Non
Syndrome CACH	?	Récessive autosomique	Non, localisation sur le chr. 3	Non	Non
Leucodystrophie avec macrocéphalie et cystes	?	Récessive autosomique	Non localisation sur le chr. 22	Non	Non
Syndrome d'Aicardi-Goutières	?	Récessive autosomique	Non	Non	Non
Maladie d'Alexander	?	Sporadique	Non	Non	Non
Maladie de Zellweger		Récessive autosomique	Plusieurs chromosomes en cause	Oui
Maladie de Refsum		Récessive autosomique	Plusieurs chromosomes en cause	Oui
Leucodystrophie mégalencéphalique		Récessive autosomique	Oui	Oui
Leucodystrophies d'origine indéterminée

 

Traitements

Quelques traitements possibles existent pour certaines formes de leucodystrophies. Par exemple, pour l'adrénoleucodystrophie, la maladie de Krabbe ainsi que la leucodystrophie métachromatique (voir tableau), une greffe de moelle osseuse peut être tentée. Elle ne pourra dans certains cas que faire régresser ou arrêter la progression de la maladie. Elle comporte cependant des risques importants et ne peut être administrée à des patients dont la découverte de la maladie se fait de façon tardive. Pour les autres formes, il n'existe pour le moment que des traitements symptomatiques qui ne feront qu'atténuer les problèmes causés par l'évolution de la maladie.

 

Recherches

L'isolement du gène peut être considéré comme une première étape dans l'identification de la protéine déficiente. La purification de celle-ci pourrait déboucher sur une solution pharmacologique pour certaines leucodystrophies.

Le remplacement des gènes déficients (thérapie génique) est déjà à l'étude pour trois de ces leucodystrophies (adrénoleucodystrophie, leucodystrophie métachromatique et maladie de Krabbe).

Envisager la reconstitution de la myéline détruite constitue pour le long terme un réel espoir et fait actuellement l'objet de recherches actives (Projet Myéline et autres).

Un effort particulièrement important doit être développé pour identifier les mécanismes biochimiques et génétiques qui sont responsables actuellement d'au moins 30 % des leucodystrophies sans cause (leucodystrophies non identifiées ou indéterminées).

La transplantation de cellules de Schwann est prometteuse bien qu'encore à l'état embryonnaire.

En quelques mots, bien qu'il y ait des recherches en cours actuellement, aucun traitement ne réussit à sauver la vie de ces enfants à ce jour.